LISOSOMAS

Los lisosomas son compartimentos encerrados por una única membrana, estos contienen enzimas hidrolíticas que se utilizan para la digestión intracelular de macromoléculas: proteínas, ácidos nucleicos, carbohidratos y lípidos. 

El transporte de proteínas a través de esta membrana permite que los productos finales de la digestión de las macromoléculas, tales como aminoácidos, azúcares y nucleótidos, sean transportados hacia el citosol desde donde pueden ser excretados o reutilizados por la célula. Este transporte hacia fuera del lisosoma se realiza mediante difusión pasiva y transportadores específicos.

Los lisosomas están presentes en muchas células eucariotas y contienen alrededor de 50 tipos de enzimas hidrolíticas incluyendo proteasas, nucleasas, glicosidasas, lipasas, fosfolipasas, fosfatasas y sulfatasas.

Las enzimas de un lisosoma comparten una propiedad importante:

•   Todas alcanzan su actividad óptima en un pH ácido, por lo que son hidrolasas ácidas.

El pH óptimo de estas enzimas se sitúa por debajo del pH del compartimiento lisosómico, que se aproxima a 4.6.

La elevada concentración interna de protones se mantiene mediante una bomba de protones (una ATP-asa de H+) presente en la membrana que limita al organelo. Las membranas lisosómicas contienen diversas proteínas integrales muy glucosiladas cuyas cadenas de carbohidratos se cree que forman un recubrimiento protector para la membrana contra el ataque de las enzimas que encierra.

Endocitosis y formación de los lisosomas

Una de las principales funciones de los lisosomas es la digestión de material tomado desde el exterior celular por medio de endocitosis. Particularmente los lisosomas son formados por la fusión de vesículas de transporte originadas desde la red trans-Golgi con endosomas formados por moléculas tomadas por endocitosis en la membrana plasmática. 

Es así como la formación de los lisosomas representa una intersección entre la vía secretora en la cual las proteínas lisosomales son procesadas, y la vía endocítica en la que moléculas extracelulares son tomadas de la superficie celular.

El material proveniente desde el exterior es tomado en vesículas endocíticas que surgen de la membrana plasmática y luego se fusionan con endosomas tempranos. Los componentes de la membrana plasmática son luego reciclados y los endosomas tempranos gradualmente maduran a endosomas tardíos.

En momento su interior es medianamente ácido (pH- 6) y es aquí donde el material endocitado comienza su digestión. Los lisosomas maduros se forman a partir de los endosomas tardíos, acompañados por una disminución adicional en el pH interno. Se cree que los lisosomas se producen por un proceso gradual de maduración, durante el cual las proteínas de la membrana endosomal son selectivamente recuperadas del lisosoma en desarrollo por vesículas de transporte que las regresan a los endosomas o a la red trans-Golgi.

En la endocitosis mediada por receptores, moléculas específicas se combinan con proteínas receptoras incluidas en la membrana plasmática. Los receptores se concentran en depresiones recubiertas por una capa de la proteína denominada  clatrina, una vez que una molécula se une de manera específica a un receptor la depresión forma una vesícula por endocitosis.

Las células animales captan el colesterol sanguíneo mediante endocitosis mediada por receptor, el colesterol se transporta por la sangre unido a proteínas formando las lipoproteínas de baja densidad (LDL).

 Las moléculas de colesterol quedan rodeadas por una monocapa lipídica que contiene una única molécula proteica, uno de cuyos extremos sobresale de la esfera para unirse a los receptores de la membrana plasmática, los individuos con carencia congénita de estos receptores presentan hipercolesterolemia, que produce aterosclerosis prematura, lo que aumenta el riesgo de ataque cardiaco.

Luego de que la vesícula entra al citoplasma, el recubrimiento de clatrina se disocia de ella y deja libre en el citoplasma una vesícula descubierta, llamada endosoma, que forma dos vesículas, una con los receptores y otra con la partícula de LDL. Los receptores regresan a la membrana plasmática, donde se les recicla, y la vesícula restante se fusiona con un lisosoma, de modo que su contenido se digiere y se libera en el citosol.

Transporte de hidrolasas a los lisosomas

Tanto las hidrolasas como las proteínas de membrana de los lisosomas son sintetizadas en el RE rugoso y transportadas a través del AG a la red trans-Golgi.

Las proteínas receptoras ubicadas en este sitio reconocen grupos manosa 6- fosfato que son marcadores que dirige las hidrolasas ácidas a los lisosomas, por lo que las proteínas son empaquetadas en vesículas que se transportan y se fusionan con los endosomas tardíos.

Las hidrolasas son así liberadas en el lumen del endosoma, mientras que las proteínas receptoras son eventualmente recicladas al Golgi. Los endosomas tardíos luego maduran a lisosomas a medida que adquieren un complemento completo de hidrolasas ácidas, las cuales digieren las moléculas originalmente tomadas por endocitosis.

Fagocitosis y autofagia

Los lisosomas digieren material derivado de otras diferentes rutas, dos de ellas son fagocitosis y autofagia. En la fagocitosis, células especializadas, tales como macrófagos y neutrófilos, toman y degradan partículas grandes incluyendo bacterias, desechos celulares y células viejas que deben ser eliminadas del cuerpo. Estas partículas son tomadas en vacuolas fagocíticas (fagosomas) que luego se fusionan con lisosomas llevándose a cabo la digestión de sus contenidos.

Los lisosomas también son responsables de la autofagia, un proceso en el que se eliminan las partes obsoletas de la célula .Las proteínas de vida corta son conjugadas con ubiquintina y degradadas por el proteosoma; sin embargo, más del 90% de las proteínas celulares son de larga vida.

Estas proteínas, otras macromoléculas, membranas biológicas, retículo endoplasmático, ribosomas y otras organelas como mitocondrias, y peroxisomas son degradadas por autofagia. De esta manera, tanto el lisosoma como el proteosoma trabajan en conjunto en el desdoblamiento de las proteínas incorrectamente plegadas ilustrando la interdependencia de las funciones de diferentes compartimentos subcelulares.

El primer paso de la autofagia parece ser el secuestro de una organela o parte celular en una membrana derivada del RE.

La vesícula resultante (autofagosoma) se fusiona luego con un lisosoma, y sus contenidos son digeridos.Este proceso es altamente regulado y los componentes celulares seleccionados pueden de alguna manera ser marcados para su destrucción lisosomal.

Algunos lisosomas pueden producir exocitosis

El direccionamiento de material a los lisosomas no es necesariamente el final de la ruta. La secreción lisosomal del contenido no digerido posibilita a las células eliminar los desechos no digeribles. Para la mayoría de las células, esto parece ser una ruta de poca importancia, utilizada sólo para las células que están bajo estrés.

Algunos tipos de células, sin embargo, contienen lisosomas especializados que han adquirido la maquinaria necesaria para la fusión con la membrana plasmática. Los melanocitos en la piel, por ejemplo, producen y almacenan pigmentos en sus lisosomas que son liberados al espacio extracelular por exocitosis. El pigmento es tomado luego por los queratinocitos, conduciendo la pigmentación normal de la piel.

ENFERMEDADES

Enfermedad de Tay-Sachs:

Deficit en la enzima Hexosaminidasa A, esta enfermedad causa retraso mental, ceguera y muerte alrededor de los 3 años de edad.

Enfermedad de Fabry:

Es una enfermedad de almacenamiento lisosómico hereditaria ligada al cromosoma X derivada de mutaciones en el gen que codifica la enzima α-galactosidasa.

Presenta síntomas como erupción cutánea, insuficiencia renal, dolor en extremidades inferiores.

Enfermedad de Gaucher:

Es una enfermedad hereditaria poco frecuente en donde una persona no tiene una cantidad suficiente de una enzima llamada glucocerebrosidasa.

Presenta síntomas como crecimiento de hígado y bazo, erosión de huesos largos, retraso mental sólo en la forma infantil.

Enfermedad de NiemannPick:

Es una enfermedad de almacenamiento lisosómico hereditaria autosómica recesiva, causada por mutaciones genéticas específicas, concretamente se trata de un déficit de la enzima esfingomielinasa, de la ruta de degradación de los esfingolípidos.

Presenta síntomas como crecimiento del hígado y bazo, retraso mental.

Enfermedad de Farber:

Es una rara enfermedad hereditaria de transmisión autosómica recesiva caracterizada por déficit de ceraminidasa y acúmulo de ceramida en los lisosomas de las células.

Presenta síntomas como deformación progresiva y dolorosa de las articulaciones, nódulos cutáneos, muerte en unos cuantos años.

Enfermedad de Krabbe:

También conocida como leucodistrofía globoide o lipidosis galactosilceramida es una enfermedad autosómica recesiva que produce una acumulación de galactocerebrósidos debido a una deficiencia de la enzima galactocerebrosidasa.

Presenta síntomas como pérdida de mielina, retraso mental, muerte alrededor de los dos años de edad.